Vanuit Perugia, waar Signorelli de opdracht kreeg voor het altaarstuk van Sant'Onofrio, nu ondergebracht in het Museum van het Kapittel van de kathedraal van San Lorenzo (1484), begeven we ons naar Città di Castello, waar in de Pinacoteca Comunale een Maestà tussen Heiligen (1474) te bewonderen is.
Hier bevinden zich ook het prachtige Martelaarschap van de Heilige Sebastiaan (1498), en de Doop van Christus en Johannes de Doper uit het begin van de 16e eeuw.
In het gehucht Morra, niet ver van Città di Castello, in het kleine Oratorium van San Crescentino, schilderde Signorelli een cyclus fresco's met als thema het lijdensverhaal van Christus (1507). Verder naar Citerna, in de kerk van San Francesco bevindt zich een fresco van de Maagd met kind tussen de aartsengel Michaël en Franciscus. In de kerk van Santa Croce in Umbertide, waar nu het Museo di Santa Croce is gevestigd, schilderde Signorelli de Kruisaflegging (1516), uitzonderlijk genoeg nog met de originele predella en lijst.
Het meesterwerk van Signorelli in Umbrië is ongetwijfeld de prachtige decoratie van de Cappella Nova di San Brizio in het rechter dwarsschip van de kathedraal van Santa Maria Assunta in Orvieto, uitgevoerd van 1499 tot 1504. De schilder kreeg de opdracht de fresco’s van het gewelf, waarmee Beato Angelico ongeveer vijftig jaar eerder was begonnen, af te maken en de decoratie van de hele kapel uit te voeren.
Alvorens Orvieto te verlaten en de Signorelli-route af te sluiten, wordt een bezoek aan het Museo dell'Opera del Duomo aanbevolen, waar het olieverfschilderij op paneel van de Heilige Maria Magdalena, oorspronkelijk uit de kapel van San Brizio en gedateerd 1504, wordt bewaard.
